Впервые в 1934 году Карл Майер и Джон Палмер описали гликозаминогликан, выделенный ими из стекловидного тела глаза, предложив название «гиалуроновая кислота». В настоящее время эта макромолекула чаще всего называется «гиалуронат, гиалуронан», что отражает тот факт, что in vivo она существует как полианион, а не в форме протонированной кислоты.
Гиалуронат состоит из дисахаридных повторов D-глюкуроновой кислоты и D-Nацетилглюкозамина, которые соединяются посредством чередующихся бета-1,4 и бета1,3 гликозидных связей. Такая структура является энергетически весьма стабильной.
Число дисахаридных повторов, образующих одну молекулу гиалуроната может быть огромным (более 30000), а молекулярная масса может превышать 107 Да . Средняя длина одного дисахарида составляет около 1 нм, например, молекула гиалуроната из 10000 повторов имеет длину порядка 10 мкм, что сопоставимо с диаметром эритроцита.
Молекула гиалуроната представлена в разных плоскостях, имеет как гидрофобные, так и гидрофильные участки и в физиологическом растворе сворачивается в виде перекрученной ленты с плавными изгибами в двух плоскостях., образуя довольно большой домен.

Рис. 1 – Схематическое строение структуры молекулы гиалуроната
Структурными «кирпичиками», из которых состоит гиалуронат, являются дисахаридные повторы D-глюкуроновой кислоты и D-N-ацетилглюкозамина, соединяющиеся посредством чередующихся бета-1,4 и бета-1,3 гликозидных связей (Б), энергетическая стабильность молекулы очень высока.
Как отмечалось выше, в растворе молекула гиалуроната сворачивается в виде перекрученной ленты, образуя домен (В); вода, электролиты, аминокислоты и сахара свободно проникают внутрь домена, в то же время молекулы белков с большим трудом могут попасть в домен.
Почти в каждой ткани человека содержится гиалуронан. В хряще, синовии и синовиальной жидкости имеется относительно небольшое количество гиалуроната в абсолютном значении (1 мг/г в гиалиновом хряще, 3-4 мг/мл в синовиальной жидкости), но это важнейший компонент матрикса. Гиалуронат обнаруживается в организме у всех позвоночных.
Несмотря на то, что структура гиалуроната достаточно простая, этот гликозаминогликан обладает несколькими очень важными функциями:
– влияет на взаимодействие клеток с межклеточным веществом и оказывает воздействие на клеточную миграцию. Гиалуронат является одним из ключевых компонентов в процессах, связанных с миграцией клеток, таких как эмбриогенез, заживление ран, воспаление и метастазирование. Многие из этих процессов находятся под контролем рецепторов гиалуроната, наиболее изученным из которых является гликопротеин CD44 (трансмембранный рецептор, связанный с цитоскелетом) [20]. Гиалуронат также может обеспечивать связь аггрекана с поверхностью клеток хондроцитов посредством рецептора CD44
– гиалуронат играет ключевую роль в задержании аггрекана внутри матрикса хряща. Множество молекул аггрекана нековалентно связываются с одной молекулой гиалуроната, образуя очень большие комплексы Аггрекан представляет собой протеогликан высокой молекулярной массы, специфичный для хрящевой ткани. Связывание аггрекана с гиалуронаном происходит во внеклеточном пространстве и не требует участия ферментативных систем. В составе синовиальной жидкости гиалуронат может служить лубрикантом (веществом, обеспечивающим смазку поверхностей). При артритах снижается масса и длина молекул гиалуроната.

 

Метаболизм гиалуроновой кислоты в организме

Гиалуронан в организме постоянно обновляется. Поддержание оптимального состояния матрикса хряща зависит от скоординированной регуляции синтеза и распада данного гликозаминогликана.
Гиалуронат синтезируется следующим способом. Ферменты синтазы гиалуроната (HAS-протеины) находятся в плазматической мембране клеток, и образующийся полимер гиалуроната напрямую попадает в околоклеточное пространство, минуя эндоплазматический ретикулум и комплекс Гольджи. Таким образом, в отличие от других гликозаминогликанов, синтезируемых в аппарате Гольджи, гиалуроновая кислота синтезируется на внутренней поверхности плазматической мембраны. По мере удлинения полимерной цепи ГК выводится через мембрану на ее наружную поверхность. Вне клетки ГК может образовывать комплексы с гиалуронат-связывающими белками, называемыми гиалатгеринами
Синтез гиалуроната обеспечивается HAS-протеинами. Было идентифицировано 3 таких белка, из которых HAS2 наиболее распространен:
• Белки HAS1 и HAS2 обеспечивают синтез гиалуроната высокой молекулярной массы. При блокировании функции HAS2 в хондроцитах человека происходит нарушение сборки внеклеточного матрикса и отмечается потеря протеогликанов из околоклеточного пространства, при этом жизнеспособность собственно клеток не нарушается • HAS3 синтезирует молекулы меньшей длины.
Молекулы гиалуроната разной длины по-разному влияют на поведение клеток. Гиалуронаны с очень короткой длиной цепи стимулируют пролиферацию клеток и могут быть вовлечены в процессы ангиогенеза и воспаления. Гиалуронаны высокой молекулярной массы, напротив, ингибируют пролиферацию.
Изучение механизмов регуляции гиалуронатсинтазы наметило новые подходы к лечению состояний, требующих высокого уровня гиалуроновой кислоты. Показано, что соединения, активирующие протеинкиназу С (например, форболовые эфиры), могут повышать синтез гиалуроната в клетках млекопитающих. Соединения, которые стимулируют протеинкиназу А, также увеличивают биосинтез гиалуроната.
Гиалуроновая кислота широко распространена в тканях, присутствуя в высоких концентрациях в синовиальной жидкости, стекловидном теле глаза и в составе соединительных тканей гребней кур, пуповины и дермы (табл. 1).

Таблица 1. Ткани с наибольшей концентрацией Гиалуроновой кислоты

 

Ткань организма	Концентрация гиалуроновой кислоты (по Hascall V.C. a. Laurent T.C., 1997, с дополнениями)
амниотическая жидкость (16-20 недель беременности)	20 мг/мл
гребни кур	до 7,5 мг/мл
пупочный канатик	4 мг/мл
синовиальная жидкость	3-4 мг/мл
гиалиновый хрящ	1 мг/г сырой ткани
дерма	0,5 мг/г сырой ткани
стекловидное тело человеческого глаза	0,1-0,4 мг/г сырой ткани
эпидермис	0,1 мг/г сырой ткани

Биологическая роль гиалуроновой кислоты

Вместе с другими протеогликанами ГК входит в состав межклеточного матрикса кожи. Благодаря своим физико-химическим свойствам (высокая вязкость, специфическая способность связывать воду и белки и образовывать протеогликановые агрегаты) ГК способствует проявлению многочисленных функций соединительной ткани (табл. 2).
Таблица 2. Функции соединительной ткани.

Биомеханическая	Двигательная активность. ГК входит в состав хряща, покрывающего трущиеся поверхности суставов.
Трофическая	Активный обмен веществ между кровью и тканями. Формируя межклеточные пространства, ГК облегчает поступление питательных веществ к клеткам и удаление продуктов метаболизма.
Барьерная	Защита от внешних воздействий. ГК модулирует функциональное состояние фагоцитов и иммунокомпетентных клеток.
Пластическая	Регенерация и замещение дефектов. Взаимодействуя с рецепторами клеточной поверхности, ГК стимулирует миграцию фибробластов и клеточную пролиферацию.
Морфогенетическая	Формирование структуры органов и тканей в эмбриогенезе и постнатальном периоде.

Биомеханическая Двигательная активность. ГК входит в состав хряща, покрывающего трущиеся поверхности суставов.
Трофическая Активный обмен веществ между кровью и тканями. Формируя межклеточные пространства, ГК облегчает поступление питательных веществ к клеткам и удаление продуктов метаболизма.
Барьерная Защита от внешних воздействий. ГК модулирует функциональное состояние фагоцитов и иммунокомпетентных клеток.
Пластическая Регенерация и замещение дефектов. Взаимодействуя с рецепторами клеточной поверхности, ГК стимулирует миграцию фибробластов и клеточную пролиферацию.
Морфогенетическая Формирование структуры органов и тканей в эмбриогенезе и постнатальном периоде.
Гиалурон помогает коже сохранять свою эластичность и молодость благодаря стимуляции выработки коллагена.
Важное значение имеет гиалуроновая кислота в поддержании нормального состояния структуры суставов и поддержании их функций.
Суста́вы – это подвижные соединения костей скелета, разделённых щелью, покрытые синовиальной оболочкой и суставной сумкой.
Суставы располагаются в скелете в местах, где происходят отчетливо выраженные движения: сгибание (flexio) и разгибание (extensio), отведение (abductio) и приведение (adductio), пронация ( pronatio) и супинация (supinatio), вращение (circumductio). Как целостный орган, сустав принимает важное участие в осуществлении опорной и двигательной функций.
Каждый сустав образован суставными поверхностями эпифизов костей, покрытыми гилиновым хрящом, суставной полостью, содержащей небольшое количество синовиальной жидкости, суставной сумкой и синовиальной оболочкой. В полости коленного сустава присутствуют мениски (хрящевые образования, увеличивающие конгруэнтность (соответствие) суставных поверхностей, являющиеся дополнительными амортизаторами, смягчающими действие толчков).
Существует несколько классификаций суставов, для описания строения наиболее наглядным является коленный сустав.

 

Рис.2 – Схема строения коленного сустава

Суставной хрящ является специализированной соединительной тканью, которая покрывает соприкасающиеся поверхности синовиальных суставов. Основными функциями хряща являются обеспечение движений между костями с минимальным трением и максимальной скоростью, поглощение передающихся при движениях усилий и поддержание стабильности сустава. Ключевую роль в обеспечении смазки подвижных поверхностей суставов играет синовиальная жидкость.
Синовиальная жидкость. Объем и состав синовиальной жидкости определяется свойствами синовия и его кровоснабжением. В нормальных суставах жидкость содержится в небольших количествах (2,5 мл в коленном суставе), достаточных для покрытия синовиальных поверхностей тонкой пленкой, но не для разделения поверхностей. Синовиальная жидкость обеспечивает не только смазку, но и питание аваскулярных структур сустава, включая хрящ суставов и сухожильных оболочек.
Содержание белков в синовиальной жидкости обратно пропорционально их молекулярному весу, содержание альбумина составляет около 45% от его концентрации в плазме крови. Фибриноген, макроглобулины и компоненты комплемента практически не попадают в синовиальную жидкость. Общая концентрация белка в нормальной синовиальной жидкости составляет 1,3 г/дл. Концентрация электролитов и молекул малого размера в синовиальной жидкости эквивалентна таковому в плазме крови.
При остеоартрите имеет место нарушение однородности суставных поверхностей, разволкнение и фиссуры гиалинового хряща, и даже его эрозирование с обнажением подлежащей кости. Образуются краевые остеофиты, представляющие разрастание кости, покрытое новообразованным нерегулярным гиалиновым и фиброзным хрящом.
Гиалуронат (гиалуроновая кислота) синтезируется фибробласто-подобными клетками синовиальной оболочки и в синовиальной жидкости он обнаруживается в концентрации порядка 3 г/л, что многократно превышает содержание в плазме крови — около 30 мкг/л. Объем синовиальной жидкости в основном зависит от количества гиалуроната, одной из основных функций данного гликозаминогликана считают удержание воды. Гиалуронат может задерживать различные молекулы в синовиальной полости, действуя как фильтр на поверхности синовиальной оболочки, ограничивая выход жидкости из полости сустава. Сама синовиальная жидкость и ее белковые компоненты имеют короткое время обмена (около 1 часа в нормальном коленном суставе). Однако скорость обмена гиалуроната в нормальных условиях намного ниже (порядка 13 часов), благодаря чему он может служить «ловушкой» для многих молекул.
Еще один компонент синовиальной жидкости, обеспечивающий смазку суставных поверхностей, гликопротеин лубрицин, также синтезируется клетками синовиальной оболочки. Считается, что в отличие от гиалуроната, лубрицин обеспечивает пограничную смазку.
При воспалении наблюдается повышение концентрации белка в синовиальной жидкости. Повышенная сосудистая проницаемость при воспалении обуславливает облегчение проницаемости для всех белков, но особенно заметные изменения касаются протеинов высокой молекулярной массы. В то же время проницаемость для воды, электролитов и малых молекул при воспалении не изменяется. Таким образом, синовиальное воспаление приводит к выраженному повышению концентрации белков без адекватного увеличения поступления питательных веществ и удаления продуктов распада.
Полость сустава в норме представляет собой спавшуюся полость, содержащую незначительное количество жидкости, распределенной по суставным поверхностям. Такое спавшееся состояние поддерживается субатмосферным давлением полости сустава. В нормальных условиях внутрисуставное давление поддерживается в покое на уровне немного ниже атмосферного (от 0 до -5 мм.рт.ст.). Во время движений может наблюдаться дальнейшее снижение гидростатического давления. Легкость, с которой осуществляется движение в суставе, зависит от приложенной силы, характеристик противолежащих поверхностей и свойств материала, находящегося между поверхностями. Именно гиалуриновая кислота в составе синовиальной жидкости обеспечивает создание оптимальных условий для снижения коэффициента трения и обеспечивает тонкопленочную смазку суставных поверхностей.
Точный механизм поддержания субатмосферного давления в суставах в настоящее время не до конца изучен. Предполагается, что высокое коллоидное осмотическое давление в околокапсулярном гелеобразном слое может обеспечивать отрицательное гидростатическое давление внутри капсулы. Для поддержания такого баланса необходима фиксация гликозаминогликанов, в первую очередь гиалуроната, в слое геля, покрывающего суставные поверхности. Введение гиалуронидазы приводит к разрушению геля и повышению внутрисуставного давления. Гиалуронат является основой молекулярной «губки», адсорбирующей воду и обеспечивающей отрицательное гидростатическое давление.
При хронических артритах имеет место повышение внутрисуставного давления из-за увеличения объема синовиальной жидкости и уменьшения растяжимости суставной капсулы. При наличии выпота в сустав повторные механические нагрузки могут приводить к нарушению синовиальной перфузии. Наиболее низкое давление при наличии выпота наблюдается при сгибании в суставе около 30 градусов. Полное сгибание и разгибание сустава повышает давление и вызывает значительный субъективный дискомфорт, что, в свою очередь, приводит к ограничению объема движений. Повышенное давление может служить причиной патологических протрузий капсулы сустава, и даже нарушения ее целостности.
Таким образом, гиалуроновая кислота для человека и его суставов играет очень важную роль, отвечая за вязкость синовиальной жидкости, обеспечение достаточного скольжения хрящей для подвижности, гибкости и эластичности самого сочленения. Данное вещество участвует в питании суставных элементов и помогает сохранить подвижность сустава даже при высоком проценте разрушения. Удержание воды в хряще также является одной из основных задач гиалуроновой кислоты, чем повышается упругость и гибкость сустава.
С возрастом выработка гиалуроната в организме заметно снижается, это можно заметить по состоянию кожи и суставов.

Гиалуроновая кислота в лечении заболеваний суставов

У людей с проблемами суставов в результате заболевания или возраста возникает необходимость их лечения. Так, остеоартроз представляет важную медико-социальную проблему. Частота остеоартроза в России составляет 13% среди взрослого населения. При этом в 68% случаев чаще всего поражаются коленные и тазобедренные суставы.
Терапия остеоартроза включает немедикаментозные и медикаментозные методы с учетом индивидуальных особенностей пациента. В последние годы широкое применение при остеоартрозе коленных суставов нашли препараты гиалуроновой кислоты.
Гиалуроновая кислота является эффективным средством для лечения заболеваний суставов, поскольку это естественный основной компонент внутрисуставной жидкости, своеобразная смазка сустава, предохраняющая его от травм. Подтверждено, что внутрисуставные инъекции препаратов гиалуроновой кислоты эффективнее плацебо, не уступают традиционным методам лечения и могут быть использованы в качестве симптоматической терапии при гонартрозе.
Лечение препаратами гиалуроновой кислоты приводит к уменьшению боли и улучшению функции, показано пациентам с остео-артрозом коленных суставов рентгенологических стадий, в возрасте до 65 лет, с болевым синдромом, не купирующимся на фоне терапии немедикаментозными средствами и простыми анальгетиками, и имеющим противопоказания к применению нестероидных противовоспалительных средств. Инъекции для суставов с гиалуроновой кислотой делают внутрисуставную жидкость более плотной и вязкой, обеспечивая лучшую защиту хрящевой ткани. К тому же она снимает воспаление и ускоряет процесс восстановления хряща. Такие инъекции часто назначают при артрозах суставов. Препараты гиалуроновой кислоты разной молекулярной массы имеют сопоставимую эффективность. Переносимость терапии удовлетворительная, повторные курсы не увеличивают риск побочных явлений.
Мази с гиалуроновой кислотой характеризируются меньшей биодоступностью, и чаще используются в качестве вспомогательной терапии.
Пероральные препараты с гиалуроновой кислотой являются БАД, направлены на профилактику заболевания, рекомендованы в качестве дополнительного источника гиалурона для организма.