Литературный обзор клинических исследований хондроитина сульфата
(Обзорная статья)
Хондроитин сульфат – естественный компонент суставного хряща, играющий важную роль в поддержании необходимого осмотического давления, благодаря чему матрикс и нити коллагена растягиваются. Это вещество обладает противовоспалительной активностью, воздействуя в основном на клеточный компонент воспаления, стимулирует синтез гиалуроновой кислоты и протеогликанов и угнетает действие протеолитических ферментов. Хондроитин сульфат представляет собой основную часть суставного хряща. Он сформирован из повторяющихся дисахаридных единиц глюкуроновой кислоты и N–ацетил–D–галактозамина При дегенеративно–дистрофическом процессе количество хондроитина резко уменьшается, что приводит к деградации хряща [3].
Распространенность заболеваний хряща, связанных с его деградацией, достаточно высока. В 1994 г. Центр по контролю и профилактике заболеваний США прогнозировал, что к 2020 г. в США больных с артритом будет больше, чем с любым другим заболеванием. Термин «артрит» отражает многие заболевания, но самое частое из них – остеоартроз, диагностируемый у 15 млн американцев, большинство из которых старше 60 лет. [21, 36].
В настоящее время остеоартроз понимают как хроническое медленно прогрессирующее заболевание суставов, характеризующееся разрушением суставного хряща и подлежащей костной ткани, развитием остеофитов. Остеоартроз – самое частое заболевание суставов среди болезней опорно-двигательного аппарата.
Поскольку в мире стремительно возрастает доля людей старшего возраста, остеоартроз становится все более серьезной социально-экономической проблемой. Это заболевание является одной из основных причин временной и стойкой потери трудоспособности, уступая в этом отношении только ишемической болезни сердца. Остеоартроз коленных, тазобедренных суставов и суставов кистей увеличивается с возрастом, и более высокой она является у женщин по сравнению с мужчинами. По данным Всемирной организации здравоохранения, остеоартрозом болеет более 4% населения земного шара, а в 10% случаев он является причиной утраты трудоспособности, вызывая ухудшение качества жизни и социальной адаптации больных. В возрасте 65 лет его частота составляет 50%, а в возрасте старше 75 лет достигает 80% [40,41]
По данным ВОЗ, только остеоартроз коленных суставов находится на четвертом месте среди основных причин нетрудоспособности у женщин и на восьмом — у мужчин. Результаты одного из последних крупных исследований по эпидемиологии остеоартроза в Европе (Zoetermeer Community Servey) показали, что распространенность остеоартроза коленного сустава по рентгенологическим критериям составила 14100/100000 у мужчин и 22800/100000 — у женщин свыше 45 лет. Распространенность остеоартроза тазобедренного сустава существенно ниже: например, в Швеции распространенность коксартроза составляет 1945/100000 у мужчин и 2305/100000 — у женщин свыше 45 лет [21].
По данным официальной статистики Российской Федерации уже к 1998г распространенность остеоартроза возросла на 35 %, а дегенеративные поражения позвоночника и суставов, по данным анализа статистических показателей по России, составляли более 75 % от всех болезней костно-мышечной системы [37]. В целом, заболеваемость остеоартрозом в РФ составляет 580 на 100 тыс. населения [40,41]
Таким образом, остеоартроз является самым частым ревматическим заболеванием, которое приводит к нарушению функциональной способности опорно-двигательного аппарата и существенному ухудшению качества жизни. Это заболевание является результатом дегенеративного и репаративного процессов в тканях сустава и, прежде всего, гиалиновом хряще и субхондральной кости. В основе этого мультифакториального заболевания лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами и, прежде всего, в суставном хряще [20]. Это воспаление способствует прогрессированию морфологических изменений, в том числе структурных изменений гиалинового хряща.
Наряду с поражением хряща в патологический процесс при остеоартрозе вовлекаются другие компоненты сустава: субхондральная кость, синовиальная оболочка, а также связки, капсула сустава, околосуставные мышцы [38,39]. В зарубежной литературе вместо термина «остеоартроз» используют более адекватный термин «остеоартрит», подчеркивающий важную роль воспалительного компонента в развитии и прогрессировании заболевания [39].
Лечение и профилактика столь сложного по механизму и течению заболевания требует проведения комплексной и длительной, практически постоянной, терапии, воздействующей на основные звенья развития и прогрессирования данного заболевания. Основными направлениями лечения являются:
- устранение внешних причин, способствующих развитию остеоартроза и его прогрессированию;
- воздействие на проявления реактивного артрита или сопутствующих периартритов, что предусматривает назначение противовоспалительной терапии;
- влияние на обмен суставного хряща, т. е. проведение симптом-модифицирующей терапии медленного действия (противоартрозной) терапии;
- восстановление функции пораженных суставов, предусматривающее применение большого спектра реабилитационных мероприятий, включая и методы хирургической коррекции.
При этом лечение остеоартроза обязательно должно быть комплексным. Рекомендации по управлению остеоартрозом, созданные EULAR (European League Against Rheumatism) и OARSI (Osteoarthritis Research Society International), включают нефармакологические, фармакологические и хирургические методы [42,43].
Для базисной терапии остеоартроза предложено большое количество различных препаратов. Наиболее широкое применение нашли так называемые структурные аналоги хряща, к которым относятся хондроитин сульфат, глюкозамин сульфат и глюкозамин гидрохлорид.Благодаря наличию карбоксильной и сульфатной групп гликозаминогликаны и, в частности, хондроитин сульфат обладают выраженной гидрофильностью, а это, в свою очередь, способствует нормальному функционированию хряща и сохранению им эластических свойств. Хондроитина сульфат имеет тропность к суставному хрящу и при приеме внутрь в высоких концентрациях накапливается в синовиальной жидкости.
Хондроитин сульфат и глюкозамин представлены в рекомендациях Международного общества по исследованию остеоартроза (OARSI) 2008, 2010 гг как препараты с хондропротективной активностью [22,23].
Эффективность хондроитина сульфата в лечении больных с остеоартрозом является результатом большого комплекса биологических реакций, включающих противовоспалительное действие, стимуляцию синтеза протеогликанов, коллагена и гиалуроновой кислоты, а также снижение катаболической активности хондроцитов, ингибирующих синтез протеолитических энзимов, оксида азота и других субстанций.
Фармакология и фармакокинетика.
Согласно утвержденному на территории ряда стран, включая Россию, официальному тексту инструкции для медицинского применения, хондроитин относится к фармакологической группе корректоров метаболизма костной и хрящевой ткани, оказывает фармакологические действия: хондропротективное, хондростимулирующее, стимулирующее регенерацию [10,11]. Хондроитин участвует в построении основного вещества хрящевой и костной ткани. Улучшает фосфорно–кальциевый обмен в хрящевой ткани, ингибирует ферменты, нарушающие структуру и функции суставного хряща, тормозит процессы дегенерации хрящевой ткани. Стимулирует синтез гликозаминогликанов, нормализует метаболизм гиалиновой ткани, способствует регенерации хрящевых поверхностей и суставной сумки. Предупреждает компрессию соединительной ткани, увеличивает продукцию внутрисуставной жидкости, подвижность пораженных суставов. Замедляет резорбцию костной ткани, снижает потерю кальция и ускоряет процессы репарации костной ткани, тормозит прогрессирование остеоартроза [1,4].
Механизм действия хондроитина сульфата сложен, многогранен и охватывает почти все ключевые стороны патогенеза остеоартроза. Хондроитина сульфат улучшает трофику и уменьшает резорбцию субхондральной кости, определяет вязкость синовиальной жидкости и эластичность хряща. Кроме того, необходимо отметить его влияние на метаболизм субхондральной кости, гидрофобность и стимуляцию синтеза гиалуроновой кислоты, что способствует осуществлению хрящом своей основной функции. Доказано, что биологическая активность хондроитина сульфата осуществляется путем воздействия на NF-kB (один из главных регуляторов воспалительного ответа), снижения экспрессии ИЛ-1β хондроцитами и синовиоцитами, снижения концентрации провоспалительных молекул (СРБ, ИЛ-6), ингибиции экспрессии ЦОГ-2. Так, структурно-модифицирующее (хондропротективное) действие препарата связывают с повышением вязкости синовиальной жидкости, повышением синтеза эндогенной гиалуроновой кислоты, а также с влиянием на метаболизм гиалинового хряща, которое проявляется в стимуляции синтеза протеогликанов, ингибиции энзимов деструкции хряща металлопротеиназ — 3, 9, 13, 14, эластазы, катепсина-бета, ингибиции медиаторов воспаления — ИЛ-1, ЦОГ-2, простагландина Е2 (ПГЕ2), NF-kB, снижении апоптоза, концентрации оксида азота и свободных радикалов [24].
Chen L. и соавт. (2011) провели сравнительное исследование по оценке хондропротективного эффекта инъекционных форм хондроитина сульфата, хондроитина сульфата в сочетании с гиалуроновой кислоты и гиалуроновой кислоты на экспериментальной модели остеоартрита у 28 кроликов [8]. Методом рандомизации кроликов разделили на 4 группы: контрольная (изотонический раствор), группа гиалуроновой кислоты, группа хондроитина сульфата, группа хондроитина сульфата в сочетании с гиалуроновой кислоты. Инъекции препаратами проводили 1 р./нед. в коленный сустав в течение 5 нед. Наиболее выраженный хондропротективный эффект, подтвержденный биохимическим и гистологическим методами, был получен от инъекций при комбинированном введении хондропротекторов. С помощью биохимического метода достигнуто снижение уровня противоспалительного цитокина IL–1β (ИЛ–1β, интерлейкин–1), TNF–α (фактор некроза опухоли–α (ФНО)), TIMP–1 (тканевой ингибитор металлопротеиназ–1, ТИМП–1) и iNOS (синтетаза оксида азота) в синовиальной жидкости только в 3 группах, в которых проводилась терапия (достоверных различий между группами не получено). В ходе исследования получен положительный ответ на лечение остеоартрита, реализующийся посредством 3 основных механизмов, таких как:
- стимуляция продукции наружноклеточного матрикса (протеогликан, ХС, гиалурон);
- супрессия воспалительных медиаторов (миелопероксидаза, N–ацетил глюкозаминидаза, коллагеназа, гиалуронидаза, эластаза);
- ингибирование хрящевой дегенерации.
Авторы обнаружили, что после 5 внутрисуставных инъекций восстановление синовиальной мембраны у животных протекало быстрее у тех животных, которые подвергались инъекциям препаратами, с подавлением воспалительных факторов (ИЛ–1β, ФНО, ТИМП–1) в синовиальной жидкости [8].
David–Raoudi M. и соавт. (2009) [16] описывают основные механизмы действия хондроитина сульфата. Повторяющиеся дисахаридные единицы хондроитина (глюкуроновая кислота и N–ацетил–D–галактозамин) как элементы протеогликанов эти анионные компоненты способствуют гидратации хряща и его сопротивлению к механическому сжатию. Использование хондроитина способствует улучшению клинической картины остеоартроза, что основано на предположении о том, что применение компонентов хрящевой матрицы восстановит хондроцитарную активность. Противовоспалительные свойства хондроитина основаны на его способности тормозить хемотаксис лейкоцитов и фагоцитов, защищать плазменную мембрану от кислородного окисления и подавлять циклооксигеназу–2 (ЦОГ–2), экспрессию простагландина E2, продуцируемого хондроцитами. В недавних исследованиях выявлено, что ХС обладает способностью противодействовать повышению уровню интерлейкина (ИЛ–1b), преобразованию фактора роста в рецепторах хондроцитов [16].
Herrero–Beaumont G. и соавт. (2008) [17] провели исследование по оценке влияния хондроитина на хронический артрит в экспериментальной модели кроликов при ухудшении течения атеросклероза. Согласно дизайну исследования, ученые наблюдали в течение 1 нед. за периодом адаптации к воздействию антиген–вызванного хронического артрита и атеросклероза. Атеросклероз кроликов был вызван гиперлипидемической диетой с повреждением эндотелия бедренной артерии, хронический артрит – внутрисуставными инъекциями овальбумина. В исследование были включены 40 белых взрослых новозеландских кроликов мужского пола. В группе кроликов проводили инъекции хондроитина сульфата в дозе 100 мг/кг/сут., после чего проводили гистологическую экспертизу бедренной артерии и грудного отдела аорты для исследований экспрессии гена. При гистологическом исследовании сыворотка и одноядерные клетки периферической крови были изолированы. Результаты исследования показали, что применение хондроитина сульфата уменьшило концентрацию провоспалительных молекул С–реактивного белка и ИЛ–6 в сыворотке, также хондроитин сульфат подавил экспрессию моноцитарных белков и ЦОГ в периферической крови, уменьшил перемещение ядерного kB–фактора. При бедренном повреждении хондроитин также уменьшил экспрессию лиганда–2 и ЦОГ–2 и отношение толщины интимы/средней стенки. Кроме того, вследствие терапии хондроитином сульфатом уменьшилось количество кроликов с атеросклерозом и хроническим артритом. Авторы предположили, что лечение хондроитином может до некоторой степени препятствовать прогрессии атеросклероза [17].
Largo R. и соавт. (2010) [18] провели исследование по оценке эффективности внутрисуставной инъекции хондроитина на модели хронического артрита с выраженным воспалительным процессом у кроликов при наличии признаков эндотелиального повреждения и при назначении атеросклеротической диеты. Хронический артрит у иммунизированных кроликов был вызван внутрисуставными инъекциями овальбумина, гиперлипидемическая диета на фоне эндотелиального повреждения бедренных артерий усилила системное воспаление. Кроликам вводили хондроитин сульфат в дозе 100 мг/кг/сут., после чего было проведено гистологическое исследование синовиальной мембраны (ЦОГ–2, хемокин, лиганд–2, мРНК, количественная цепная реакция полимеразы в режиме реального времени). Гистологическая синовиальная экспертиза была выполнена с использованием гистопатологического счета синовита (масштаб Krenn).
В ходе исследования зафиксировано, что хондроитин сульфат уменьшил экспрессию гена и синтеза белков ЦОГ–2 и лиганд–2, а также гистопатологический счет синовиальной мембраны в сравнении с нелеченными кроликами. Также введение хондроитина сульфата частично предотвратило быстрое увеличение внутреннего слоя, отмечено уменьшение воспалительного ответа синовиальной мембраны, а также гистопатологических изменений синовиальной оболочки. Таким образом, в исследовании на экспериментальной модели продемонстрировано, что хондроитин сульфат может быть использован в лечении воспалительного артрита [17].
Mikami T. и соавт. (2012) провели исследование по оценке уровня экспрессии хондроитина сульфата в эмбриональном развитии в пока малоизученном в этом отношении процессе миогенеза. Все исследования были проведены in vitro на клеточной культуре миобластов мышей. Получены данные о временном снижении уровня хондроитина сульфата в процессе развития скелетной мышцы, в то время как сокращение мышц увеличивало процесс миогенной дифференциации/регенерации [19].
Вещества с хондропроекторной активностью – гиалуроновая кислота, хондроитина сульфат и глюкозамина сульфат оказывают многообразное, но не всегда идентичное действие на боль и воспаление в тканях сустава, в частности, гиалиновом хряще, субхондральной кости и синовиальной оболочке. Они являются синергистами, которые дополняют и усиливают действие друг друга. В эксперименте на культуре хондроцитов лошади было показано, что глюкозамина гидрохлорид подавлял продукцию окиси углерода и простагландина Е2, в то время как хондроитина сульфат не влиял на продукцию простагландина Е2. В то же время комбинация этих солей уменьшала активность ММР-9 и ММР-13, т. е. медиаторов деградации хряща [47].
Биодоступность хондроитина сульфата зависит от молекулярного веса, степени сульфатирования, наличия примесей и в среднем составляет от 10 до 20%. Максимальная концентрация хондроитина сульфата в крови достигается через 3-4 ч после приема, а в синовиальной жидкости – спустя 4-5 ч. Выводится препарат преимущественно через почки.
При пероральном приеме препарат быстро адсорбируется из желудочно-кишечного тракта, при этом в системный кровоток попадают преимущественно низкомолекулярные дериваты до 90% от принятой дозы и только 10% нативных молекул.
Эффективность и безопасность.
До настоящего времени известен ряд клинических исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности приема хондроитина.
Так, проведена оценка эффективности терапии остеоартроза хондроитином сульфатом, которая показала, что при приеме внутрь дозы 800–1000 мг/сут. он хорошо абсорбируется и обнаруживается в высоких концентрациях в синовиальной жидкости [2].
Ronca с соавт. в своей работе показали, что необходимым условием эффективности хондроитина сульфата является его накопление в тканях сустава [44, 45]. Используя радиоактивные метки, ученые выявили повышенное накопление хондроитина сульфата как в хряще, так и в синовиальной жидкости. В целом стабильная концентрация хондроитина сульфата в системном кровотоке достигается через 3-4 дня, однако для развития клинического эффекта может понадобиться от 8 до 12 нед. терапии.
Leeb B. F. et al. (2000) провели метаанализ 7 рандомизированных контролируемых исследований, основанных на изучении 703 больных гонартрозом, при этом 372 больных лечились хондроитина сульфатом и 331 — принимали плацебо. Длительность терапии колебалась от трех до 12 мес, а доза препарата — от 800 до 2000 мг/сут. Эффективность хондроитина сульфата оказалась достоверно выше по сравнению с плацебо по таким показателям, как боль по ВАШ, индекс Лекена и глобальная оценка результатов лечения по мнению больного. Переносимость препарата оказалась такой же хорошей, как и плацебо. Нежелательные явления чаще всего включали боли в животе (у 18 из 349 больных) и диарею (у 7 больных) [25].
В другом метаанализе анализировались результаты симптоматического эффекта хондроитина сульфата на основании 15 рандомизированных контролируемых исследований за период с 1966 по 1999 гг., в котором участвовало 404 больных ОА с преимущественным поражением коленных и тазобедренных суставов. Было выявлено достоверное влияние препарата по сравнению с плацебо на болевой синдром, функциональный индекс Лекена, потребность в НПВП и анальгетиках [26].
В следующем исследовании при 6-месячном лечении хондроитином сульфатом 97 больных гонартрозом и коксартрозом пожилого возраста доказано его анальгетическое и противовоспалительное действие. Показано, что прием суточной дозы 1,0 г препарата уменьшал боль и потребность в нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП), а также улучшал функциональное состояние суставов, повышая качество жизни. Эффективность препарата оказалась наиболее выраженной у больных с 1-й и 2-й стадией гонартроза, что позволило снизить суточную потребность в НПВП на 50% и 19% соответственно. [2, 27].
В следующем открытом несравнительном исследовании по оценке отдаленного (до 1,5 года после окончания 6–месячного курса терапии) терапевтического эффекта и безопасности хондроитина сульфата у 20 больных манифестным коксартрозом I–III стадии обследования проводили перед началом лечения, на фоне 3–, 6–месячной терапии, а также через 6, 12 и 18 мес. после прекращения лечения. У всех пациентов был достигнут положительный эффект: снижение индекса Лекена (тяжесть функционального состояния коксартроза), уменьшение болевого синдрома и потребности в НПВП, отсутствие рентгенологических данных, свидетельствовавших о прогрессировании остеоартроза и сведений об изменении свертывающей системы крови на фоне терапии хондроитином сульфатом [5].
На кафедре общей врачебной практики Оренбургской ГМА в 2006 г. было проведено исследование по оценке эффективности препаратов хондроитина – Структума и Хондролона у 50 больных с гонартрозом I–II стадииОценивали эффективность проводимого лечения по шкале WOMAC (боль, скованность, двигательная активность), изменениям функционального индекса Лекена, боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в покое, при ходьбе, по данным гониометрии, времени ходьбы по прямой на 30 м, по лестнице. В ходе исследования было показано, что положительная динамика клинических симптомов и тестов при лечении Структумом нарастала медленнее, в основном через 12 нед. терапии, а при лечении Хондролоном – через 8 нед. Показано, что препараты Структум и Хондролон, содержащие хондроитин сульфат, могут использоваться для лечения остеоартроза I–II стадии с умеренно выраженным нарушением функции коленных суставов. Курс лечения препаратами должен быть длительным – не менее 3 мес., Структумом – 3–6 мес. [6].
На кафедре общей врачебной практики Оренбургской ГМА в 2009 г. было проведено исследование по оценке влияния курсового лечения с применением хондропротекторов и НПВП на качество жизни у 281 больного с обострением остеоартроза. В течение двухгодичного наблюдения у больных, получавших только НПВП или их сочетание с хондропротектором, отмечалось волнообразное течение процесса, для которого характерно улучшение уже после первого и последующих курсов лечения с наступлением ухудшения спустя некоторое время. Динамику состояния оценивали по ВАШ в покое и при движении, индексу Лекена, шкале WOMAC, опроснику качества жизни SF–36. При включении в сочетанное лечение Структума все клинические параметры и показатели качества жизни с 3 мес. от начала лечения были достоверно лучше исходных на протяжении всего срока наблюдения. Проведенное исследование показало, что лучшие результаты были получены при использовании Структума по сравнению с Хондролоном. При монотерапии НПВП все изученные показатели были достоверно хуже, чем в группах с использованием хондропротектора [7].
Проведено крупное открытое рандомизированное многоцентровое клиническое исследование (при участии 11 центров в различных городах Российской Федерации), в котором 555 больных с гонартрозом, из них 192 — принимали Структум (препарат хондроитина сульфата) и НПВП и 363 — составили контрольную группу, которые получали назначенную ранее суточную дозу НПВП [28,29]. Структум принимали в течение 6 месяцев. В целом клиническое улучшение зарегистрировано у 90% больных с гонартрозом и такое же с коксартрозом. Эффект проявлялся в достоверном уменьшении боли. Улучшение функциональной способности спустя 6 месяцев лечения в 2–2,5 раза по индексу Лекана. У больных гонартрозом к концу лечения суточная потребность в НПВП уменьшилась в 5,7 раза и коксартрозом — в 4,6 раза, чего не наблюдалось в контрольной группе. Отмечена хорошая переносимость Структума у 97,9% больных. На фоне приема Структума и последующих 6 месяцев наблюдения выявлено благоприятное течение остеоартроза, при этом число обострений уменьшилось в 2 раза, число госпитализаций — более чем в 3 раза, число амбулаторных обращений — в 8 раз. Частота обострений артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца оказалась ниже, чем в контрольной группе, что, вероятно, связано как с уменьшением болей в суставах, так и с меньшей суточной потребностью в НПВП на фоне приема симптоматического препарата медленного действия НПВП [28,29].
Schneider H. и соавт. (2012) [15] провели рандомизированное плацебо–контролируемое исследование по оценке эффективности хондроитина сульфата у больных остеоартрозом коленного сустава. Общее количество обследованных составило 588 (возраст – 50–80 лет), из них 291 пациент получал хондроитин сульфат и 297 пациента – плацебо. Результаты проведенного метаанализа продемонстрировали, что у пациентов с симптоматическим остеоартрозом коленного сустава имеется положительный эффект терапии хондроитином сульфатом в дозе 1 г/сут. на болевой синдром, индекс функциональности, отмечено увеличение фактического числа респондентов. Таким образом, назначение хондроитин сульфат в дозе 1 г/сут. при длительном лечении (3–6 мес.) является эффективным средством уменьшения болевого синдрома у пациентов, длительно страдающих остеоартрозом коленного сустава [15].
Uebelhart D. et al. (2004) в рандомизированном, двойном слепом, мультицентровом, плацебо-контролируемом исследовании у больных гонартрозом оценивали эффективность и переносимость двух курсов терапии оральным хондроитином по 3 месяца на протяжении 1 года [30]. К концу наблюдения альгофункциональный индекс Лекена уменьшился в основной группе на 36% и в контрольной — на 23%. К концу года отмечалось дальнейшее сужение суставной щели у больных, которые принимали плацебо, чего не наблюдалось на фоне терапии хондроитином.
Аналогичный эффект хондроитина сульфата продемонстрирован и в рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании Wildi c cоавт. [31]. Ученые определяли магнитно-резонансной томографией (МРТ) объем гиалинового хряща, повреждение костного мозга и толщину синовиальной мембраны после 6-месячного лечения хондроитина сульфатом. МРТ проводили спустя 6 и 12 месяцев от начала терапии. Уже после 6 месяцев лечения наблюдалось достоверное увеличение объема гиалинового хряща в латеральном отделе коленного сустава, а также нормализация изменений в костном мозге [31].
В рандомизированном исследовании STOPP Каhan A. и соавт. (2009) оценивали прогрессирование гонартроза при лечении хондроитина сульфатом [32]. В исследование включили 622 больных, которые принимали хондроитина сульфат (основная группа) или плацебо (контрольная группа) в течение двух лет. В основной группе зарегистрировано менее выраженное сужение суставной щели по сравнению с контрольной (-0,07 и 0,31 мм соответственно, р < 0,0005) и меньше было больных с рентгенологическим прогрессированием ≥ 0,25 мм по сравнению с плацебо (28% и 41% соответственно, р < 0,0005). Это исследование также показало высокую анальгетическую активность препарата по сравнению с плацебо (р < 0,001). Не было выявлено различий в частоте и выраженности нежелательных явлений в основной и контрольной группах.
Michel et al. [46] на основании лечения 300 больных гонартрозом в течение 2 лет выявили значимое стабилизирующее влияние хондроитина сульфата на ширину суставной щели.
Railhac J.J. и соавт. (2012) [14] провели рандомизированное двойное слепое управляемое предварительное плацебо–контролируемое исследование с использованием МРТ по оценке эффективности лечения после 48–недельного курса терапии хондроитином сульфатом у больных остеоартрозом коленного сустава в течение 12 мес. В исследование были включены пациенты в возрасте 50–75 лет с симптомами остеоартроза коленного сустава: 22 пациента получали хондроитин сульфат 500 мг 2 р./сут. в течение 48 нед. (1–я группа), 21 пациент – плацебо (2–я группа). Анализ динамики показателей осуществлялся на 24–й и 48–й неделе терапии, с проведением в эти же сроки МРТ. Проводилась количественная оценка объема хрящевой ткани, объема движений в хрящевом суставе, оценивались повреждения мениска, патология связок, синовит, синовиальный выпот, остеофиты, субхондральные и подколенные кисты, субхондральный отек. Существенная корреляция между группами отмечена в объеме хряща, количестве кист и остеофитов. После 48 нед. признаки улучшения наблюдались в обеих группах. Полный объем хряща увеличился в группе хондроитина сульфата в сравнении с группой плацебо, где отмечено (недостоверно) уменьшение объема хрящевой ткани. При проведении МРТ–исследования параметры достоверно не отличались. Изменения в объеме хряща авторы исследования связывают с эффектом от терапевтического воздействия хондроитина сульфата [14].
В 2008 г. Hochberg и соавт. опубликовали результаты систематического обзора и метаанализа всех доступных рандомизированных исследований, в которых оценивалось влияние принимаемого внутрь хондроитина сульфата на скорость изменения ширины суставной щели [34]. Данные этого метаанализа показали в достаточной мере наличие статистически достоверного структурно-модифицирующего эффекта этого препарата.
Был проведен обновленный метаанализ, в который вошли ранее неопубликованные исследования, длительность которых была не менее 2 лет [35]. Оценивались структурные изменения на фоне терапии хондроитина сульфатом, причем использовали цифровые рентгеновские снимки с компьютерным определением ширины суставной щели, что уменьшало ошибку измерения и повышало его точность. Проведенный обновленный метаанализ включал данные более 1000 пациентов с клиническими и рентгенографическими проявлениями остеоартроза коленного сустава. Применение хондроитина сульфата в дозе 800 мг/сут внутрь в течение двух лет замедляло скорость сужения суставной щели у больных гонартрозом с клинико-инструментальными проявлениями. Среднее различие в отдельных исследованиях до и после лечения хондроитином составило 0,13 мм (0,06–0,19) [35].
Учитывая синергизм хондропротекторных соединений, существует ряд комбинированных препаратов с доказанной хондропротективной активностью. Например, Терафлекс (Bayer, Германия) содержит 500 мг глюкозамина гидрохлорида и 400 мг хондроитина сульфата и назначается по 2 капсулы 2 раза в день на протяжении первых 4 нед, а затем по 2 капсулы в день. Длительность приема должна составлять не менее 6 мес. Эффективность препарата повышается при его длительном (многомесячном и многолетнем) приеме.
McAlindon et al. выполнили метаанализ 15 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований эффективности глюкозамина и хондроитина сульфата в качестве симптоматических средств (уменьшение боли и улучшение функционального статуса) для лечения остеоартроза коленных и тазобедренных суставов (6 – по глюкозамина сульфату, 9 – по хондроитина сульфату). Результаты исследований показали целесообразность комбинированного применения данных соединений. [48].
Результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования GAIT (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial) показали, что у пациентов с интенсивным болевым синдромом (301–400 мм по WOMAC) эффективность комбинированной терапии (хондроитина сульфат и глюкозамина гидрохлорид) была достоверно выше по сравнению с плацебо и монотерапией данными препаратами [49].
В пилотном открытом неконтролируемом исследовании, проведенном Henrotin Y. и соавт. (2012) [12], проведена оценка эффективности внутрисуставных инъекций препаратами гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата у амбулаторных пациентов с остеоартрозом коленного сустава. В исследование были включены 30 пациентов в возрасте от 45 до 80 лет. Период выборки – от 21 к 1 дню, период наблюдения – от 0 к 84 дню. Схема введения препаратов: еженедельно, в 0 день, на 7 (1–я нед.) и на 14 день (2–я нед.), затем на 42 день (6–я нед.) и 84 день (12–я нед.). Стерильный раствор для инъекций был разведен с гиалуроновой кислотой/хондроитином сульфатом для внутрисуставных инъекций: каждая инъекция – 2 мл ( 24 мг гиалуроновой кислоты и 60 мг хондроитина сульфата). Суставная жидкость визуализировалась продольным сканером через супрапателлярное углубление. Синовиальный размер измеряли в продольном изображении супрапателлярного углубления.
Биохимическое исследование включало оценку состояния ряда показателей, таких как воспалительные маркеры [ИЛ–6], распад [Coll2–1] и синтез коллагена II типа [CPII], распад аггрекана (протеогликан хрящевого матрикса) [CS846] и маркеры оксидантного стресса [Coll2–1NO2]. Большинство пациентов (79,3%) дали положительный ответ через 6 нед. от начала терапии, 73,3% – через 12 нед. после первой инъекции. В ходе исследования были зарегистрированы 4 (13,3%) случая нежелательных побочных явлений: гематома в месте инъекции, перелом запястья, артралгия, венозный застой. Результаты пилотного исследования продемонстрировали соотношение показателей выгода / риск назначенных инъекций, что свидетельствует об эффективном и безопасном применении внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата при остеоартрозе колена. [12].
В открытом рандомизированном исследовании, проведенном в Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН с участием 50 амбулаторных пациентов с остеоартрозом коленных суставов, также подтверждена эффективность и безопасность применения комбинированной терапии хондроитина сульфатом и глюкозамина гидрохлоридом (на примере препарата Терафлекс) [50].
Проведено сравнительное изучение эффективности, безопасности, длительности последействия постоянного и интермиттирующего приема препарата Терафлекс у 100 пациентов с остеоартрозом коленных суставов [51]. Длительность наблюдения составила 12 мес. (9 мес. – лечение и 3 мес. – наблюдение для оценки последействия препаратов). Пациенты были распределены на две группы исследования: первой группе был назначен препарат Терафлекс в течение 9 мес., 2-я группа получала Терафлекс курсами: после 3 мес. приема препарата следовал 3-мес. перерыв, затем возобновлялась терапия Терафлексом в течение 3 мес. Анализ результатов показал, что оба режима терапии Терафлексом характеризуются одинаковой эффективностью препарата по влиянию на боль, функцию суставов и длительность последействия. Следует отметить, что через 9 мес. более ⅓ пациентов отказались от приема НПВС. Уменьшение дозы или прекращение приема НПВС имеет существенное значение для безопасности терапии при остеоартрозе, особенно у пожилых больных [51].
Из других свойств фармакологической активности хондроитина сульфата в настоящее время обсуждается влияние малых фрагментов хондроитина сульфата на прогрессирование болезни Альцгеймера, развитие атеросклероза аорты и высыпания плантарного псориаза [33]. Однако эти данные для своего доказательства требуют дальнейшего изучения.
В обзорной статье Damiano R. и соавт. (2011) описывается исследование по оценке эффективности назначения гиалуроната натрия и хондротина сульфата натрия при заболеваниях мочевого пузыря (рецидивирующие инфекции мочевого тракта (РИМП), химические и радиационные циститы, синдром болезненного мочеиспускания/интерстициальный цистит (СБМ/ИЦ)). Цель исследования – оценка терапевтического применения гиалуроната натрия и хондроитина сульфата в урологической практике. После введения жидкой формы ГК внутрь мочевого пузыря у 40 женщин с РИМП отмечены уменьшение количества рецидивов в год (с 4,3 до 0,3) и увеличение времени между рецидивами с 96 до 498 дней [9].
В исследованиях, проведенных Damiano R. и соавт. в период 2002–2011гг., получены данные о влиянии введения коминации шгиалуроната натрия и хондроитина сульфата на синдром гиперактивного мочевого пузыря, небактериальный цистит и опухолевые процессы той же локализации [9].
Таким образом, до настоящего времени в научной литературе описаны результаты большого числа клинических исследований, посвященных изучению эффективности, безопасности применения и механизма действия хондроитина сульфата, который обладает, с одной стороны, симптом-модифицирующим эффектом, способствуя уменьшению суставной боли и нормализации функционального состояния опорно-двигательного аппарата, а с другой стороны, выраженным структурно-модифицирующим эффектом, который проявляется в уменьшении потери гиалинового хряща, что доказано на основании измерения ширины суставной щели высокочувствительными методами.
Хондроитин сульфат обладает хорошей переносимостью и его длительный прием не приводит к серьезным нежелательным явлениям. Данный препарат рекомендован для применения рядом ведущих организаций: Ассоциацией ревматологов России, Международным обществом по изучению остеоартроза (OARSI), Европейской противоревматической лигой (EULAR)), одобрен к применению МЗ РФ и ВОЗ.
Литература
- Шавловская О.А. Обзор зарубежной литературы по применению хондроитина сульфата // РМЖ. 2012. №34. С. 1678
- Чичасова Н.В. Хондроитин сульфат (Структум) в лечении остеоартроза: патогенетическое действие и клиническая эффективность // РМЖ. 2009. № 3. С. 170–177.
- Буйлова Т.В. Открытое рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Хондроксид® в комплексном лечении больных с хронической вертеброгенной люмбоишалгией // РМЖ. 2010. № 17. С. 1678–1686.
- Хондроитин сульфат. Инструкция по применению: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1787.htm
- Шмитд Е.И., Билинская М.А., Белозерова И.В., Солдатов Д.Г., Дмитриева М.Е. Отдаленная эффективность и безопасность хондроитин сульфата (структум) у больных коксартрозом // Терапевтический архив. 2007. Т. 79. № 1. С. 65–67.
- Майко О.Ю., Багирова Г.Г. Функциональные индексы при оценке эффективности лечения гонартроза препаратами структум и хондролон // Терапевтический архив. 2006. Т. 78. № 6. С. 47–52.
- Майко О.Ю., Багирова Г.Г. Влияние курсового лечения с применением хондропротекторов и нестероидных противовоспалительных препаратов на качество жизни больных остеоартрозом // Клиническая медицина. 2009. Т. 87. № 4. С. 47–54.
- Chen L., Ling P.X., Jin Y., Zhang T.M. Hyaluronic acid in combination with chondroitin sulfate and hyaluronic acid improved the degeneration of synovium and cartilage equally in rabbits with osteoarthritis // Drug Discov Ther. 2011. Vol. 5. № 4. Р. 190–194.
- Damiano R., Cicione A. The role of sodium hyaluronate and sodium chondroitin sulphate in the management of bladder disease // Ther Adv Urol. 2011. Vol. 3. № 5. Р. 223–232.
- Мукосат. Инструкция по применению: http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_5656.htm
- Структум. Инструкция по применению: http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_3118.htm
- Henrotin Y., Hauzeur J.P., Bruel P., Appelboom T. Intra–articular use of a medical device composed of hyaluronic acid and chondroitin sulfate (Structovial CS): effects on clinical, ultrasonographic and biological parameters // BMC Res Notes. 2012. Vol. 5. Р. 407.
- Sugimoto H., Yamada H., Terada N., Kanaji A., Kato S., Date H., Ichinose H., Miyazaki K. Intraarticular injection of high molecular weight hyaluronan for osteoarthritis of the knee – prediction of effectiveness with biological markers // J Rheumatol. 2006. Vol. 33. № 12. Р. 2527.
- Railhac J.J., Zaim M., Saurel A.S., Vial J., Fournie B. Effect of 12 months treatment with chondroitin sulfate on cartilage volume in knee osteoarthritis patients: a randomized, double–blind, placebo–controlled pilot study using MRI // Clin Rheumatol. 2012. Vol. 31. № 9. Р. 1347–1357.
- Schneider H., Maheu E., Cucherat M. Symptom–modifying effect of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: a meta–analysis of randomized placebo–controlled trials performed with Structum® // The Open Rheumatology Journal. 2012. Vol. 6. Р. 183–189.
- David–Raoudi M., Mendichi R., Pujol J.P. For intra–articular delivery of chondroitin sulfate // Glycobiology. 2009. Vol. 19. № 8. Р. 813–815.
- Herrero–Beaumont G., Marcos M.E., Sanchez–Pernaute O., Granados R., Ortega L., Montell E., Verges J., Egido J., Largo R. Effect of chondroitin sulphate in a rabbit model of atherosclerosis aggravated by chronic arthritis // Br J Pharmacol. 2008. Vol. 154. № 4. Р. 843–851.
- Largo R., Roman–Blas J.A., Moreno–Rubio J., Sanchez–Pernaute O., Martinez–Calatrava M.J., Castaneda S., Herrero–Beaumont G. Chondroitin sulfate improves synovitis in rabbits with chronic antigen–induced arthritis // Osteoarthritis Cartilage. 2010. Vol. 18. Suppl 1. Р. 17–23.
- Mikami T., Koyama S., Yabuta Y., Kitagawa H. Chondroitin sulfate is a crucial determinant for skeletal muscle development/regeneration and improvement of muscular dystrophies // http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M111.336925
- Lawrence R. C., Felson D. T., Helmick C. G.et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States: Part II // Arthritis Rheum. 2007; 58: 26–35.
- Eular Compendium on Rheumatic Disease. Ed. J. W. J. Bijsma // BMJ. 2009. 824 p.
- Zhang W., Moskowitz R. W., Nuki G.et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthrosis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines // Osteoarthrosis Cartilage. 2008; 16: 137–162.
- Zhang W., Nuki G., Moskowitz R. W. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee Osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 2010; 18: 476–499.
- Volpi N. Chondroitin sulphate for the treatment of osteoarthritis — Anti-Inflammatory and Anti-Allergy Agents // Curr Med Chem. 2005; 4: 221–234.
- Leeb B. F., Schweitzer H., Montag K., Smolen J. S. A Metaanalysis of Chondroitin Sulphate in the Treatment of Osteoarthritis // J Rheumatol. 2000; 27: 205–211.
- McAlindon T. E., LaValley M. P., Gulin J. P., Felson D. T. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis // JAMA. 2000; 283 (11): 1469–1475.
- Лазебник Л. Б., Дроздов В. Н.Эффективность хондроитинсульфата при лечении гонартроза и коксартроза у больных пожилого возраста // Терархив. 2005; 8: 64–69.
- Алексеева Л. И., Архангельская Г. С., Давыдова А. Ф. и др. Отдаленные результаты применения Структума (по материалам многоцентрового исследования) // Тер. архив. 2003; 9: 82–86.
- Чичасова Н. В.Хондроитин сульфат (Структум) в лечении остеоартроза: патогенентическое действие и клиническая эффективность // РМЖ. 2009; 17 (3): 1–8.
- Uebelhart D., Malaise V., Marcolongo R.et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondriitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo // Osteoarthritis Cartilage. 2004; 12: 269.
- Wildi L. M., Raynauld J. P., Martel-Pellttier J. et al. Chondroitin sulphate reduces both cartilage volume loss and bone marrow lesion in knee osteoarthrosis patients starting as early as 6 months after initiation of therapy: a randomized, double-blend, placebo controlled pilot study using MRI // Ann Rheum Dis. 2011; 39: 982–989.
- Кahan A. et al. Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: The study on osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Arthritis Rheum. 2009; 60 (2): 524–533.
- Du Souich P.Immunomodulatory and anti-inflammatory effects of chondroitin sulphate // European Musculoskeletal Review. 2009; 4 (2): 8–10.
- Hochberg M. C., Zhan M., Langenberg P. The rate of decline of joint space width in patients with osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of chondroitin sulfate // Curr Med Res Opin. 2008; 24: 3029–3035.
- Hochberg M. C.Structure-modifying effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trils of 2-year duration // Osteoarthritis Cartilage. 2010; S1. ISSN 1063–4584
- Reginster J.Y. The prevalence and burden of arthritis // Rheumatol 2002;41: 3-6.
- Фоломеева О.М. Амирджанова В.Н., Якушева Е.О. и др. Анализ структуры XIII класса болезней // Российская ревматология. 1998. № 1. С. 2-7.
- Fe1son D.T., Lawrence R.C. et а1. Osteoarthritis: new insight. Part I: The disease and its risk factor // Ann. Intern. Med. 2000; 133: 635-646.
- Creamer Р., Hochberg М.С. Osteoarthritis // Lancet. 1997; 350: 503-508.
- Котельников Г.П., Ларцев Ю.В. Остеоартроз: М.: Гэотар-медиа, 2009. 208 с.
- Крюков Н.Н., Качковский М.А., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Справочник терапевта. Р/Д: Феникс, 2013. 446 с.
- Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2008;16:137-162.
- Zhang W, Nuki G, Moskowitz RW et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009. Osteoarthritis Cartilage. 2010;18:476-499.
- Ноchberg M. Structure effects of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: an updated meta-analysis of randomized placebo-controlled trial of 2-year duration. Osteoarthritis Cartilage 2010;18:28-31.
- Ronca F, Palmieri L, Panicucci P, Ronca G. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage. 1998;6(Suppl. A):14-21.
- Michel BA, Stucki G, Frey D et al. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2005;52(3):779-786.
- Orth MW, Peters TL, Hawkins JN. Inhibition of articular cartilage degradation by glucosamine-HCl and chondroitin sulphate. Equine Veterinary J 2002:224-9.
- McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA. 2000;283(11):1469-1475.
- Das A. Jr, Hammad TA. Efficacy of a combination of FCHG49 glucosamine hydrochloride, TRH122 low molecular weight sodium chondroitin sulfate and manganese ascorbate in the management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage.
- Беневоленская Л.И., Алексеева Л.И., Зайцева Е.М. Эффективность препарата Терафлекс у больных остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов (открытое рандомизированное исследование). РМЖ. 2005;13, 8(232):525-527.
- Алексеева Л.И., Кашеварова Н.Г., Шарапова Е.П., Зайцева Е.М., Северинова М.В. Сравнение постоянного и интермиттирующего лечения больных остеоартрозом коленных суставов комбинированным препаратом Терафлекс. Научно-практическая ревматология. 2008;3:68-72.